Implantnet

Θέματα παιδείας, κοινωνίας, οδοντιατρικής επιστήμης και όχι μόνο…

Οστεονέκρωση των γνάθων από χορήγηση διφωσφονικών. Διάγνωση, πρόληψη και αντιμετώπιση. Κούρτη & Νταμπαράκης . Εγκρίθηκε για δημοσίευση περιοδικό ΤΟ ΣΤΟΜΑ 2014

Οστεονέκρωση των γνάθων από χορήγηση διφωσφονικών. Διάγνωση,  πρόληψη και αντιμετώπιση

Περίληψη

Τα διφωσφονικά  είναι αντιοστεοπενικά φάρμακα καθώς αυτά προλαμβάνουν την οστική απορρόφηση και αυξάνουν την οστική μάζα. H φαρμακολογική δράση των διφωσφονικών οφείλεται στην αναστολή της δραστηριότητας των οστεοκλαστών, που αυτή θα οδηγήσει σε απορρόφηση και μείωση της ενασβεστίωσης του οστού. Χρησιμοποιούνται στην αντιμετώπιση νόσων, όπως η οστεοπόρωση-μετεμμηνοπαυσιακή ή οφειλόμενη σε κορτικοστεροειδή-, η νόσος Paget, η ατελής οστεογένεση, η οστεοπενία, οι οστικές μεταστάσεις διαφόρων νεοπλασμάτων και το πολλαπλό μυέλωμα. Με τον όρο οστεονέκρωση των γνάθων χαρακτηρίζεται η νέκρωση τμήματος του οστού της άνω ή κάτω γνάθου, το οποίο παραμένει απογυμνωμένο, χωρίς να καλύπτεται από βλεννογόνο και χωρίς να παρουσιάζει σημεία αυτόματης επούλωσης. Η οστεονέκρωση ως παρενέργεια των διφωσφονικών καταγράφηκε για πρώτη φορά στη βιβλιογραφία το 2003 και σχετίζεται κυρίως με τη δεύτερη γενιά διφωσφονικών, τα αμινοδιφωσφονικά. Ο ακριβής μηχανισμός της οστεονέκρωσης από διφωσφονικά δεν είναι ακόμα κατανοητός. Υπάρχουν αναφορές για ασθενείς που λαμβάνουν δισφωσφονικά συστηματικά και που είναι δυνατόν να εμφανίσουν οστεονέκρωση των γνάθων, κυρίως μετά από μια εργώδη οδοντιατρική πράξη, όπου διαγιγνώσκεται και το μεγαλύτερο ποσοστό των περιστατικών με οστεονέκρωση, ενώ σπάνια γίνεται αντιληπτό σε ασυμπτωματικούς ασθενείς1. Για να θεωρηθεί ότι ένας ασθενής έχει υποστεί οστεονέκρωση από τα διφωσφονικά θα πρέπει α) να λαμβάνει αγωγή με διφωσφονικά ή να έχει λάβει στο παρελθόν, β) να έχει αποκαλυφθεί το οστό σε διάστημα μικρότερο των 8 εβδομάδων και γ) να μην υπάρχει ιστορικό ακτινοβόλησης  περιοχή της κεφαλής και του τραχήλου3,4,5. Η οστεονέκρωση παρατηρείται αποκλειστικά στις γνάθους σε σχέση με άλλα οστά του σκελετού. Το γεγονός ερμηνεύεται από (α) τις αυξημένες ανάγκες αναδιαμόρφωσης στην περιοχή, λόγω συχνών επεμβάσεων, τραυματισμών ή μασητικών φορτίσεων, (β) την ύπαρξη φυσιολογικής μικροβιακής χλωρίδας στο στόμα, (γ) την εγγύτητα του φατνιακού οστού στο στοματικό περιβάλλον μέσω της ουλοδοντικής σχισμής και (δ) την αυξημένη συγκέντρωση του φαρμάκου στην περιοχή των γνάθων λόγω αυξημένης αιματικής ροής. Η διακοπή των διφωσφονικών δε φαίνεται να αναστρέφει ή να βελτιώνει την κατάσταση, δεδομένου ότι η οστεονέκρωση μπορεί να συμβεί παρά τη διακοπή. Οπότε θα πρέπει να τονιστεί πως η έγκαιρη διάγνωση μπορεί να περιορίσει τις καταστρεπτικές αλλοιώσεις των οστών της γνάθου. Η πλήρης προστασία από την πιθανότητα εμφάνισης οστεονέκρωσης των γνάθων είναι προς το παρόν αδύνατη.

      Η καλύτερη μέχρι στιγμής θεραπεία ασθενών με οστεοπόρωση, είτε λαμβάνουν διφωσφονικά είτε πρόκειται να λάβουν, είναι η οδοντιατρική προσέγγισή τους σε τακτά χρονικά διαστήματα, με σκοπό να μειωθεί ή να μηδενιστεί η πιθανότητα εμφάνισης οστεονέκρωσης, και οι μη χειρουργικοί, αλλά συντηρητικοί οδοντιατρικοί χειρισμοί κατά τη διάρκεια θεραπείας με διφωσφονικά.

Λέξεις κλειδιά: οστεονέκρωση γνάθων, διφωσφονικά, θεραπευτική αντιμετώπιση

Summary

Bisphosphonates are antiosteoclastic drugs as they prevent bone resorption and increase bone mass. The pharmacological action of bisphosphonates is to inhibit osteoclast activity, leading to absorption and reducing calcification of bone. . Bisphosphonates are used to treat diseases, such as osteoporosis or postmenopausal-due-to corticosteroids, disease Paget, the osteogenesis imperfecta, osteopenia, bone metastasis of various tumors and multiple myeloma. Osteonecrosis of jaws is characterized by necrosis portion of the bone of the upper or lower jaw, which remains bare, not covered by a mucosa and without showing signs automatic healing. Osteonecrosis, as a side effect of bisphosphonates , was first recorded in literature in 2003 and primarily related to the second generation bisphosphonate, the aminobisphosphonates. The intravenous administering bisphosphonates are implicated much more compared with the oral administration of bisphosphonates for display osteonecrosis. The exact mechanism of osteonecrosis of bisphosphonates is not yet understood. There are reports of patients taking bisphosphonates regularly and can develop osteonecrosis of the jaw, especially after a compoicated dental practice, which is diagnosed and the majority of cases with osteonecrosis, while rarely seen in asymptomatic patients. To think that a patient has suffered osteonecrosis of bisphosphonates should a) receive treatment with bisphosphonates or have received in the past, b) have revealed the bone in less than 8 weeks and c) there is no history of irradiation area head and trachilou. Osteonecrosis is observed exclusively in jaws  more than other bones of the skeleton. The fact is explained by (a) the increased needs in remodeling due to frequent interventions, trauma or chewing loads, (b) the existence of the normal microbial flora in the mouth, (c) the proximity of the alveolar bone in the oral environment through the gingival slot and (d) the increased concentration of the drug in the jawbone due to increased blood circulation. The interruption of bisphosphonates does not appear to reverse or improve the situation since the osteonecrosis can occur despite the interruption. So it should be stressed that early diagnosis can reduce the destructive lesions of bone in the jaw. Complete protection of the incidence of osteonecrosis of the jaws is currently impossible. The best so far treat patients with osteoporosis or bisphosphonates either going to take is to approach dentistry at regular intervals in order to reduce or eliminated the incidence of osteonecrosis, and non-surgical, conservative dental treatments but when bisphosphonate therapy.

Key words: osteonecrosis of jaws, biphosphonates,  treatment

Εισαγωγή

   Η πιθανή οστεονέκρωση των γνάθων από την χορήγηση διφωσφονικών (ΟΓΧΔ) είναι ένα δυσαρεστο σύμβαμα, καθώς ένας πολύ μεγάλος αριθμός ασθενών υφίσταται τις επιπτώσεις απο την χορήγηση αυτής της κατηγορίας φαρμάκων. Για να γίνει κατανοητό το μέγεθος του πιθανού προβλήματος αρκεί να αναφερθεί ότι υπολογίζεται οτι στην Αμερική, δέκα εκατομμύρια άτομα, άνω των 50 ετών, πάσχουν από οστεοπόρωση ενώ περισσότερο από 3 εκατομμύρια λαμβάνουν διφωσφονικά1. Στην Αυστραλία περίπου το 5% του πληθυσμού λαμβάνει διφωσφονικά (Goss et 2010) ενώ σε παγκόσμιο επίπεδο συνταγογραφούνται 190 εκατομύρια συνταγές διφωσφονικών με αποτέλεσμα ο αριθμός ασθενών με ΟΓΧΔ να αυξηθεί δραματικά (Saia et al 2010). H πρώτη αναφορά συσχέτισης της λήψης διφωσφονικών και οστεονέκρωσης των γνάθων πρωτοαναφέρθηκε στην βιβλιογραφία το 2003 (Wang et al)  με τρείς περιπτώσεις οστεονέκρωσης σε γυναίκες ασθενείς που έκαναν χημειοθεραπεία για μεταστατικό καρκίνο του μαστού. (Wiliamson et al 2010)

Τα διφωσφονικά φάρμακα, συνταγογραφούνται συνήθως για την θεραπεία της  μετεμμηνοπαυσιακής οστεοπόρωσης και οστεοπόρωσης απο κορτικοστεροειδή, καθως επίσης και για την καταπολέμηση ποικίλων άλλων ασθενειών, όπως η παραμορφωτική οστείτιδα (νόσος Paget), η ινώδης δυσπλασία, η ατελής οστεογέννεση, το πολλαπλούν μυέλωμα, η υπερασβεσταιμία, οστικές μεταστάσεις κακοήθων νεοπλασμάτων του προστάτη και του μαστού, και άλλες παθογενείς καταστάσεις όπου παρουσιάζεται κακή ποιότητα οστού (Ηλιάδης και συν. ΣΤΟΜΑ 2011) .

     Για να θεωρηθεί ότι ένας ασθενής έχει υποστεί οστεονέκρωση από τα   χορηγούμενα διφωσφονικά θα πρέπει α) να λαμβάνει αγωγή με διφωσφονικά ή να έχει λάβει στο παρελθόν, β) να έχει αποκαλυφθεί το οστό σε διάστημα μικρότερο των 8 εβδομάδων και γ) να μην υπάρχει ιστορικό ακτινοβόλησης  περιοχή της κεφαλής και του τραχήλου3,4,5. Με το ιστορικό λήψης διφωσφονικών γίνεται η διαφοροδιάγνωση της οστεονέκρωσης από την οστεομυελίτιδα. Η τελευταία δεν εμφανίζει πάντοτε περιοχές αποκάλυψης νεκρωμένου οστεονέκρωσης. Παράλληλα, το ιστορικό της ακτινοβόλησης βοηθά στη διάκριση μεταξύ της οστεονέκρωσης και οστεοακτινονέκρωσης. Το ιστορικό, η κλινική και η ακτινολογική εικόνα όπως επίσης και η ιστολογική εικόνα και βιοψία θα θέσει τη διαφορική διάγνωση από τις καρκινικές βλάβες23.

Ο ακριβής μηχανισμός της παθογένειας δεν έχει ακόμη  πλήρως διευκρινιστεί και η αντιμετώπιση της οστεονέκρωσης αποτελεί ένα εξαιρετικά δύσκολο έργο γι’ αυτό η πρόληψη είναι ιδιαίτερα σημαντική2.

Χημική δομή  και ταξινόμηση των διφωσφονικών

     Τα διφωσφονικά  είναι φάρμακα που δεσμεύονται άμεσα στα οστά, λόγω της συγγένειας τους με τον υδροξυαπατίτη7,8. Η χημική τους δομή μοιάζει με αυτή των ανόργανων πυροφωσφορικών αλάτων, που είναι ενδογενείς ρυθμιστές της  οστικής εφαλάττωσης και, επομένως, έχουν παρόμοια φαρμακοκινητική. Τα διφωσφονικά προκύπτουν από την αντικατάσταση του οξυγόνου, που συνδέει τα δύο άτομα φωσφόρου, από άνθρακα9. Η διαφορά έγκειται στον δεσμό των δύο ομάδων φωσφορικού άλατος. Στα  διφωσφονικά είναι φωσφοαιθερικός (-P-C-P-), ενώ στα πυροφωσφορικά είναι φωσφοανυδριτικός (-P-O-P-). O φωσφοαιθερικός δεσμός είναι απαραίτητος για την ενσωμάτωση στον υδροξυαπατίτη, ενώ οι πλευρικές αλυσίδες του κεντρικού μορίου άνθρακα είναι μεταβλητές και αυξάνουν την αντιοστεοκλαστική ισχύ του φαρμάκου10..

      Τα διφωσφονικά αποτελούν ουσίες οι οποίες αναστέλλουν τη συνθετάση του διφωσφονικού φαρνεσυλίου κατά προτίμηση στον οστίτη ιστό. Η αναστολή του ενζύμου οδηγεί σε ισχυρή αναστολή της οστικής απορρόφησης αλλά και της οστικής αναδιαμόρφωσης11.

      Η δραστικότητα των διαφόρων διφωσφονικών καθορίζεται από τη μακρά R πλευρική αλυσίδα. Όταν η πλευρική αλυσίδα περιέχει μια αμινοτελική ομάδα ή μια κυκλική αζωτούχα αλυσίδα, παρατηρείται λογαριθμική αύξηση της δραστικότητας7. Τα διφωσφονικά πρώτης γενιάς αποτελούνται από αλκυλικές πλευρικές αλυσίδες, τα δεύτερης γενιάς περιλαμβάνουν αμινοδιφωσφονικά με αμινοτελική πλευρική αλυσίδα ενώ τα τρίτης γενιάς έχουν κυκλικές πλευρικές αλυσίδες9. Χωρίζονται σε δύο κατηγορίες: αυτά που περιέχουν άζωτο, και αυτά που δεν περιέχουν. Τα μη αζωτούχα μεταβολίζονται ταχύτατα, ενω αντίθετα τα αζωτούχα είναι περισσότερο δραστικά . (Javed and Almas 2010).

Τα διφωσφονικά ανάλογα με την οδό χορήγησης, διακρίνονται σε per os (από του στόματος) και παρεντερικά (ενδοφλέβια) χορηγούμενα.

Στα per os κατατάσσονται:

Αλενδρονάτη (Fosamax)

Ρισενδρονάτη (Actonel)

Ετινδρονάτη (Didronel)

Iβανδρονάτη (Boniva)

Τιλουδρονάτη (Skelid) 2

  Στα ενδοφλέβια κατατάσσονται:

Ζολεδρονάτη (Zometa)

Κλοδρονάτη (Bonefos)

Παμιδρονάτη (Aredia) 2

ΠΗΓΗ: 1.Νικητάκης Ν, Καμπέρος Γ, Σκλαβούνου-Ανδρικοπούλου Α.Οστεονέκρωση των γνάθων προκαλούμενη από διφωσφονικά. Πρόληψη και αντιμετώπιση. Αρχεία Ελληνικής Ιατρικής 2009, 26(5):583-592

2. Woo SB, Hellstein JW, Kalmar JR: Narrative review: bisphosphonates and osteonecrosis of the jaws. Ann Intern Med 2006; 144: 753-61.

      Τα διφωσφονικά εισέρχονται στην κυκλοφορία και συγκεντρώνονται στο ανόργανο υπόστρωμα του οστού (ενασβεστιωμένη θεμέλια ουσία). Η ποσότητα που δεν απορροφάται απεκκρίνεται από τους νεφρούς. Τέλος ας σημειωθεί πως λιγότερο από 1% των διά του στόματος διφωσφονικών απορροφώνται από το γαστρεντερικό σωλήνα ενώ το 50% της δόσης των ενδοφλέβιων ενσωματώνεται στο οστό1.

Μηχανισμός δράσης διφωσφονικών

  Η ανανέωση του οστού στον οργανισμό λαμβάνει χώρα αποκλειστικά στην επιφάνεια του οστού και ρυθμίζεται απο εναν ισορροπημένο κύκλο οστικής αναγέννησης απο τους οστεοβλάστες και οστικής απορρόφησης από τους οστεοκλάστες. Η διαταρραχή αυτού του κύκλου έχει σαν αποτέλεσμα δυσλειτουργία και στις δύο ομάδες κυτταρικών πληθυσμών. Τα διφωσφονικά είναι συνθετικά ανάλογα των ανόργανων πυροφωσφορικών αλλάτων παρεμβάλλονται σε αυτήν διεργασία. (Lee and Suzuki 2009)     H φαρμακολογική δράση των διφωσφονικών οφείλεται στην αναστολή της δραστηριότητας των οστεοκλαστών, που οδηγούν σε απορρόφηση και μείωση της ενασβεστίωσης του οστού1,8,12. Η συμβολή των διφωσφονικών, είναι να συγκεντρώνονται εκλεκτικά στην οστική μάζα και, κατά προτίμηση, σε περιοχές αυξημένου οστικού μεταβολισμού, και να απελευθερώνονται από αυτήν κατά τη διάρκεια της οστικής απορρόφησης.

      Με την απελευθέρωσή τους, τα διφωσφονικά απορροφώνται από τους οστεοκλάστες, οι οποίοι με τη σειρά τους οδηγούνται σε απόπτωση και κυτταρικό θάνατο. Με τη συγκέντρωση στα οστά, τα διφωσφονικά εμποδίζουν τη δράση των οστεοκλαστών και προάγουν τον κυτταρικό τους θάνατο (απόπτωση)1,8. Στα σημεία που συσσωρεύεται το φάρμακο, το οστό εμφανίζει περιορισμένη δυνατότητα αναδιοργάνωσης (remodelling) και ελαττωμένη αγγείωση, καθώς η αντιαγγειογεννετική δράση των διφωσφονικών στα ενδοθηλιακά κύτταρα πιστεύεται οτι επίσης εμπλέκεται στην παθογέννεση της οστεονέκρωσης ( Lee and Suzuki 2009).

                           

      

       Για λόγους που δεν είναι επαρκώς κατανοητοί, τα διφωσφονικά  προσελκύονται και εναποτίθενται σε περιοχές του οστού με φλεγμονή ή απορρόφηση. Τα διφωσφονικά ενσωματώνονται στους οστεοκλάστες, ενεργοποιούν την κυτταρική απόπτωσή τους και έτσι παρεμποδίζουν την οστεοκλαστικά καθοδηγούμενη οστική απορρόφηση13 (το επαναλαμβάνεις). Είναι κατανοητό πως η ενδοφλέβια χορήγηση οδηγεί σε μεγαλύτερη εναπόθεση διφωσφονικών από τη στοματική χορήγηση11,14. Τα διφωσφονικά  δεν μεταβολίζονται εύκολα και, συνεπώς, χαρακτηρίζονται από παρατεταμένη δράση που μπορεί να διαρκεί για αρκετά χρόνια9. Από την άλλη πλευρά όμως, τα ενδοφλέβια διφωσφονικά έχουν βελτιωμένη βιοδιαθεσιμότητα και δεν προκαλούν γαστρεντερικές διαταραχές8 .

      Πέρα από την αντιοστεοπενική δράση, τα διφωσφονικά πιθανόν να έχουν αντιφλεγμονώδεις και αντιμικροβιακές ιδιότητες, όπως διαπιστώθηκε σε πείραμα χορήγησης αλενδρονάτης σε αρουραίους με περιοδοντίτιδα9. Παράλληλα, όπως αναφέρθηκε, έχουν αντιαγγειοκινητικές ιδιότητες και επιδρώντας στα επιθηλιακά κύτταρα, αναστέλλουν τον πολλαπλασιασμό και προάγουν την απόπτωσή τους8,9,11,14. Η δράση αυτή επιτυγχάνεται μέσω αναστολής του παράγοντα VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) που  προάγει τον σχηματισμό των αγγείων 15 .

      Παράλληλα, τα διφωσφονικά αναστέλλουν τον πολλαπλασιασμό των καρκινικών κυττάρων στο οστό, αναστέλλοντας την έκκριση των αυξητικών παραγόντων (IGF-I, IGFII, FGF-2 και EGF) που απελευθερώνονται κατά την οστική απορρόφηση, όπως επίσης προκαλούν την απόπτωση των καρκινικών κυττάρων. Επίσης, τα διφωσφονικά φαίνεται να εμποδίζουν την προσκόλληση των καρκινικών κυττάρων στο οστό και συνεπώς την οστική διήθηση15,16.

           

Θεραπευτικές εφαρμογές των  διφωσφονικών

      Χρησιμοποιούνται στην αντιμετώπιση νόσων, όπως η οστεοπόρωση -μετεμμηνοπαυσιακή ή οφειλόμενη σε κορτικοστεροειδή, η νόσος Paget, η ατελής οστεογένεση, η οστεοπενία, οι οστικές μεταστάσεις διαφόρων νεοπλασμάτων και το πολλαπλoύν μυέλωμα1,4,5,18.

      Τα διά του στόματος διφωσφονικά λαμβάνονται για την αντιμετώπιση κυρίως της οστεοπόρωσης ημερησίως, εβδομαδιαίως ή μηνιαίως. Επίσης χορηγούνται για διάφορες λιγότερο συχνές καταστάσεις, όπως είναι η νόσος του Paget και η ατελής οστεογέννεση. Από την άλλη, τα ενδοφλέβια λαμβάνονται μηνιαίως και χρησιμοποιούνται κυρίως για την αντιμετώπιση υπερασβεστιαιμίας που σχετίζεται με κακοήθειες, μεταστατικών νεοπλασιών στα οστά, και πολλαπλού μυελώματος2,12. Παράλληλα, τα ενδοφλέβια σκευάσματα έχουν ευεργετική δράση στη θεραπεία του καρκίνου (κυρίως καρκίνου του προστάτη ή του μαστού)3, καθώς συμβάλλουν στην καταπολέμηση και τον περιορισμό των οστικών μεταστάσεων και του οστικού πόνου3. Επίσης, τα διφωσφονικά προλαμβάνουν τα αυτόματα κατάγματα, τα οποία είναι συχνά σε ασθενείς με οστεοπόρωση19.

Οστεονέκρωση γνάθων

      Με τον όρο οστεονέκρωση των γνάθων χαρακτηρίζεται η νέκρωση τμήματος του οστού της άνω ή κάτω γνάθου, το οποίο παραμένει απογυμνωμένο, χωρίς να καλύπτεται από βλεννογόνο, λευκοκίτρινης χροιάς, και χωρίς να παρουσιάζει σημεία αυτόματης επούλωσης14,20,21,22. Η οστεονέκρωση των γνάθων εμφανίζεται συχνότερα ως μη επουλωθέν μετεξακτικό φατνίο ή σε περιοχή όπου διενεργήθηκε χειρουργική επέμβαση και παραμένει αποκαλυμμένο ενδοστοματικά για περισσότερο από 8 εβδομάδες3. Ορισμένες φορές εντούτοις, η επιπλοκή συμβαίνει αυτόματα, δηλαδή χωρίς να έχει προηγηθεί εμφανής τουλάχιστον εκλυτικός παράγοντας. Σε αυτές τις περιπτώσεις συνηθέστερη εντόπιση είναι η οπίσθια γλωσσική περιοχή της κάτω γνάθου, όπου ο βλεννογόνος είναι λεπτός και τραυματίζεται εύκολα.

      Η οστεονέκρωση παρατηρείται αποκλειστικά στις γνάθους σε αντίθεση  με τα άλλα οστά του σκελετού. Το γεγονός ερμηνεύεται από (α) τις αυξημένες ανάγκες αναδιοργάνωση στην περιοχή, λόγω συχνών επεμβάσεων, τραυματισμών ή μασητικών φορτίσεων, (β) την ύπαρξη φυσιολογικής μικροβιακής χλωρίδας στο στόμα, (γ) την εγγύτητα του φατνιακού οστού στο στοματικό περιβάλλον μέσω της ουλοδοντικής σχισμής και του λεπτού βλεννογονοπεριόστεου και (δ) την αυξημένη συγκέντρωση του φαρμάκου στην περιοχή των γνάθων λόγω αυξημένης αιματικής ροής3,8,22,24,.

      Επιπρόσθετα, η αποκλειστική εμφάνιση της οστεονέκρωσης στα οστά των γνάθων και όχι σε άλλα οστά οφείλεται σε ορισμένες ουσιαστικές διαφοροποιήσεις. Τα οστά των γνάθων προέρχονται από το μεσόδερμα της νευρικής ακρολοφίας , περιέχουν κυρίως λιπώδη μυελό των οστών, έχουν αυξημένη αιμάτωση και ρυθμό οστικής αναδιοργάνωσης, στοιχείο που δικαιολογεί τη μεγαλύτερη συγκέντρωση των διφωσφονικών στις γνάθους9. Αρκεί να αναφερθεί οτι ο ρυθμός αυτός είναι 10 φορές περισσότερος από τα μακρά οστά. Συχνότερα η οστεονέκρωση εμφανίζεται στην κάτω γνάθο (65−70%) λόγω πτωχότερης αιμάτωσης20,25.

     

Οστεονέκρωση άνω και κάτω γνάθου

ΠΗΓΗ: 1. Mehanna P& Goddard_R. Bisphosphonate associated osteonecrosis: an unusual case. Australian Dental Association 2010; 55: 311–313

2.Williamson R. A.  Surgical management of bisphosphonate induced osteonecrosis of the jaws. Int. J. Oral Maxillofac. Surg. 2010; 39: 251–255

Η οστεονέκρωση σε πρώιμα στάδια είναι πιθανόν να παρουσιάζεται μόνο  ως έλκωση ή ως ερεθισμός του βλεννογόνου χωρίς ορατή νέκρωση. Αργότερα, παρατηρείται αποκάλυψη στο στοματικό περιβάλλον νεκρωμένου χωρίς αγγεία οστού .Το μέγεθος της εκτεθειμένης περιοχής εξαρτάται από την έκταση της υποκείμενης βλάβης και ποικίλλει σε μέγεθος από 1-2mm μέχρι ακραία περιστατικά με αλλοιώσεις που εκτείνονται σε μεγάλες περιοχές και προσβάλλουν και τις δύο γνάθους.

      Η αποκάλυψη είναι συνήθως ασυμπτωματική και γίνεται επώδυνη μόνο λόγω επιμόλυνσης από τη φυσιολογική μικροβιακή χλωρίδα. Η λοίμωξη μπορεί να επεκταθεί στην τραχηλοπροσωπική χώρα και, λόγω συνυπάρχουσας ανοσοκαταστολής, μπορεί να θέσει σε κίνδυνο τη ζωή του ασθενούς. Σταδιακά, σχηματίζονται οστικά υπολείμματα με επέκταση της βλάβης και πιθανότητα δημιουργίας ενδοστοματικών συριγγίων5,8. Σε προχωρημένο στάδιο, παρατηρούνται εξωστοματικά συρίγγια, που παρουσιάζουν υφέσεις και εξάρσεις5, παθολογικά κατάγματα, στοματοκολπική επικοινωνία, εκτεταμένη οστεολυσία. Αν η νέκρωση είναι εκτεταμένη και προσεγγίζει το φατνιακό νεύρο τότε προκαλείται παραισθησία του κάτω χείλους  με συνέπεια να προκαλείται προκαλεί δυσκολία στη λήψη τροφής και στην ομιλία.

       Οι Ruggiero et al κατατάσσουν την οστεονέκρωση σε 3 στάδια:

Στάδιο Ι Οστική έκθεση, ασυμπτωματική

Στάδιο ΙΙ Οστική έκθεση και νέκρωση με πόνο και λοίμωξη

Στάδιο ΙΙΙ Οστική νέκρωση με πόνο, λοίμωξη, οστικά απολείμματα και σχηματισμό συριγγίων, εκτεταμένη οστεόλυση11,23,28

Ακτινογραφική εικόνα

      Η ακτινογραφική εικόνα δεν είναι παθογνωμονική. Στην πανοραμική ακτινογραφία μπορεί να μην ανιχνευθεί αλλαγή της δομής του οστού στα αρχικά στάδια της νόσου. Με την εξέλιξή της, διαπιστώνονται οστεολυτικές αλλοιώσεις με ασαφή συνήθως όρια. Συχνά, απεικονίζεται συνδυασμός διαυγάσεων και σκιάσεων, οι οποίες οφείλονται στα οστικά υπολείμματα. και στο κοκκιώδη ιστό, ο οποίος περιβάλλει το νεκρωμένο οστό. (Μελακόπουλος και Πατρικίου 2008). Στο ενδοστοματικό ακτινοφράφημα η διεύρυνση της περιοδοντικής μεμβράνης, ιδίως στην περοχή του διχασμού των γομφίων, αποτελεί συχνά πρώιμο ακτινογρφικό σημείο της οστεονέκρωσης των γνάθων.

      Οι βλάβες αυτές είναι εμφανείς και σε αξονική ή μαγνητική τομογραφία.  Στην αξονική τομογραφία (dental scan) η βλάβη εμφανίζεται  ως υπόπυκνη οστεολυτική αλλοίωση με ασαφή και διάχυτα όρια (Α. Ξανθινάκη1, O. Νικολάτου-Γαλίτη2, Α. Δοντά3, Κ. Τσιχλάκης4, Η. Αθανασιάδης5, Π. Ρεπούσης6, Θ. Ασημακοπούλου7, Α. Κουμαριανού8, Γ. Κοκκίνη9, Σ. Παπανικολάου10* Παρουσίαση 10 περιστατικών και ανασκόπηση της Βιβλιογραφίας. Βήμα Κλινικής Ογκολογίας 2006, 5 (4):340-355)

           

ΠΗΓΕΣ: 1..Νικητάκης Ν, Καμπέρος Γ, Σκλαβούνου-Ανδρικοπούλου Α.Οστεονέκρωση των γνάθων προκαλούμενη από διφωσφονικά. Πρόληψη και αντιμετώπιση. Αρχεία Ελληνικής Ιατρικής 2009, 26(5):583-592

2. Williamson R. A.  Surgical management of bisphosphonate induced osteonecrosis of the jaws. Int. J. Oral Maxillofac. Surg. 2010; 39: 251–255

     Επιδημιολογία της οστεονέκρωσης

      

      Η ενδοφλέβια χορήγησή τους ενοχοποιείται πολύ περισσότερο συγκριτικά με την από του στόματος χορήγηση για εμφάνιση οστεονέκρωσης από χορήγηση διφωσφονικών5,9. Οι μελέτες αναφέρουν ποσοστά που κυμαίνονται μεταξύ 1,9-28%.  Σημειώνεται οτι στην πλειοψηφία τους σαν εκλυτικός παράγοντας αναφέρεται  προηγούμενη οδοντιαρική εργασία. Για τα ενδοφλέβια, ο αναφερόμενος στην βιβλιογραφία μέσος χρόνος εμφάνισης οστεονέκρωσης από την ένρξη της θεραπείας ανέρχεται σε 9,3 και 14,1 μήνες για την ζολενδρονάτη και την παμιδρονάτη αντιστοιχα (Νικητάκης και συν. 2009) Επιπρόσθετα, ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα με τα διφωσφονικά από το στόμα και κορτικοστεροειδή ή άλλα ανοσοκατασταλτικά φάρμακα θεωρούνται υψηλού κινδύνου για την εμφάνισή της5. Περιστατικά οστεονέκρωσης αναφέρονται και μετά από ορθοδοντική θεραπεία ενώ σε ποσοστό 20−25% εμφανίζεται αυτόματη οστεονέκρωση1,20. Αντίθετα για τα  per os χορηγούμενα τα ποσοστά είναι πολύ μικρότερα και αναφέρονται στην βιβλιογραφία συμβάματα 0,09-0,34% μετά απο εξαγωγή (American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons .Position paper on bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws. J Oral Maxillofac Surg 2007, 65:369−376) Σε μια μεγάλης έκτασης μελέτη η πιθανότητα οστεονέκρωσης των γνάθων απο διφωσφονικά μετά απο εξαγωγές δοντιών υπολογίστηκε σε 1 ανα 296 με 1 ανα 1130 εξαγωγές, για λήψη απο του στόματος, ενω αντίθετα για ενδοφλέβια χορήγηση ήταν 1 ανα 11 με 15 εξαγωγές (Goss et al 2010)

       Ο κίνδυνος ανάπτυξης οστεονέκρωσης των γνάθων σε ασθενείς που λαμβάνουν διφωσφονικά είναι αθροιστικός και μπορεί να αγγίξει το 21% σε άτομα που λαμβάνουν ενδοφλέβια το φάρμακο επί 3 συνεχόμενη έτη. Η οστεονέκρωση από διφωσφονικά είναι συχνότερη στην κάτω γνάθο5 και στο 60% των περιπτώσεων έχει προηγηθεί κάποια οδοντιατρική επέμβαση όπως είναι η εξαγωγή δοντιού, περιοδοντική θεραπεία ή τοποθέτηση εμφυτεύματος26.     

Οστεονέκρωση σε ασθενή που λαμβανει διφωσφονικά μετά από τοποθέτηση εμφυτεύματος 

ΠΗΓΗ: Bedogni Α., Bettini G, Totola D, Saia G., Nocini, F P. Oral Bisphosphonate–Associated Osteonecrosis of the Jaw After Implant Surgery: A Case Report and Literature Review

Άλλοτε, η οστεονέκρωση έχει αναφερθεί πως προκύπτει αυτόματα σε ασθενείς με βαριά μορφή περιοδοντίτιδα, χωρίς να έχει προηγηθεί κάποια θεραπεία1,9,26 .

      Η πρόγνωση ενός ασθενούς για την εμφάνιση και την πορεία της οστεονέκρωσης εξαρτάται από διάφορους προδιαθεσικούς παράγοντες όπως είναι ο διαβήτης, το κάπνισμα, η χρήση αλκοόλ, η κακή στοματική υγιεινή και τα ανοσοκατασταλτικά φάρμακα5,20,25,26,27, η ηλικία πάνω από 65 χρόνων, η περιοδοντίτιδα, η μακροχρόνια χρήση διφωσφονικών για περισσότερο από 2 χρόνια, η τεχνητή οδοντοστοιχία 26.

            Έχει αναφερθεί στον παρελθόν πως η πρόβλεψη του κίνδυνου εμφάνισης οστεονέκρωσης γνάθου μπορεί να πραγματοποιηθεί με τη μελέτη εργαστηριακών δεικτών όπως είναι η μέτρηση του επιπέδου του τελοπεπτιδίου CTX (C-terminal telopeptide) στον ορό μετά από νηστεία (ή στα ούρα) αποτελεί δείκτη οστικού καταβολισμού5. Ωστόσο, σήμερα τα στοιχεία παραμένουν ανεπαρκή προκειμένου να προταθούν τέτοιες εργαστηριακές εξετάσεις για την έγκαιρη πρόγνωση της οστεονέκρωσης26 .

Πρόληψη και οδηγίες στον ασθενή πριν την έναρξη της θεραπείας με διφωσφονικά

Ο ασθενής που πρόκειται να λάβει διφωσφονικά, θα πρέπει αρχικά να ενημερωθεί για τον κίνδυνο που διατρέχει απο τη φαρμακευτική αγωγή που θα λάβει, να εμφανίσει οστεονέκρωση αυτόματη ή μετα απο κάποια οδοντιατρική θεραπεία που θα λάβει χώρα στο στόμα του. Η σχολαστική στοματική υγιενή ελαχιστοποιεί τον κίνδυνο και είναι είναι ύψιστης σημασίας για την πρόληψη της οστεονέκρωσης των γνάθων. Μέχρι σήμερα τουλάχιστον, δεν υπάρχει μια ασφαλής διαγνωστική τεχνική πρόληψης του κινδύνου αυτού. Η διακοπή της λαμβανόμενης αγωγής, εφόσον είναι εφικτή μπορεί να μην ελαχιστοποιεί τον κίνδυνο, ειδικά όταν αυτή λαμβάνεται για πάνω απο 3 έτη.

Αν ο ασθενής προσέλθει στον οδοντίατρο πριν την έναρξη της αγωγής με διφωσφονικά, ακολουθείται το πρωτόκολλο των ασθενών που πρόκειται

να ακτινοβοληθούν, δηλαδή εξαγωγή όλων των δοντιών

που δεν αποκαθίστανται ή έχουν αμφίβολη πρόγνωση,

αποκατάσταση των εναπομεινάντων, απόλυτος έλεγχος

της περιοδοντικής υγείας, έλεγχος και επιδιόρθωση-

αντικατάσταση των κινητών προσθέσεων με ιδιαίτερη

προσοχή γλωσσικά της κάτω γνάθου και πιθανή χρήση

μαλακών επιστρωμάτων.Οι χειρουργικές επεμβάσεις

πρέπει να γίνονται το αργότερο ένα μήνα περίπου πριν

από την έναρξη της αγωγής, ώστε να έχει ολοκληρωθεί η

επούλωση και η επιθηλιοποίηση.Ο ασθενής πρέπει να

να ακολουθεί συχνό πρόγραμμα επανελέγχου (συνήθως

ανά 3 μήνες) και να ενημερώνει τον οδοντίατρο για οποια-

δήποτε αλλαγή στο στόμα. (Νικητάκης και συν 2009)

Στρατηγικές θεραπευτικής αντιμετώπισης

1) Σε ασθενείς που ήδη λαμβάνουν ενδοφλέβια διφωσφονικά, διαδικασίες που περιλαμβάνουν άμεσο οστικό τραυματισμό (εξαγωγές), καθως και η τοποθέτηση οδοντικών εμφυτευμάτων πρέπει να αποφεύγονται. Οι ασθενείς που λαμβάνουν per os διφωσφονικά, έχουν πολύ μικρότερο αλλά ωστόσο υπαρκτό κίνδυνο για οστεονέκρωση των γνάθων μετά απο ένα μικρό οστικό τραύμα. Σε αυτήν την κατηγορία ασθενών δεν αντενδείκνυται μια μικρής έκτασης και επιλεκτική χειρουργική, ωστόσο θα πρέπει ο οδοντίατρος να γνωρίζει ότι ο κίνδυνος πιθανής οστεονέκρωσης αυξάνεται όσο αυξάνει η διάρκεια της χορήγησης των φαρμάκων (>3 χρόνια). Αν ο ασθενείς λαμβάνει απο του στόματος διφωσφονικά για λιγότερο απο 3 χρόνια, αλλά ταυτόχρονα λαμβάνει και κορτικοστεροειδή, προτείνεται στον θεράποντα γιατρό που του τα χορήγησε η συναίνεση του στην διακοπή τους, για τουλάχιστον 3 μήνες πριν την χειρουργική στόματος, αν το επιτρέπει η κατάσταση της υγείας του ασθενούς. Η αγωγή δεν πρέπει να αρχίσει αν δεν έχει προηγηθεί οστική επούλωση (ΑΑOMS 2009)  Η διενέργεια της επέμβασης θα πρέπει να γίνει όσο το δυνατόν ατραυματικά . Εξαιρετικής σημασίας είναι η λείανση και η εκπλυση των οξύαιχμων  οστικών άκρων για αποφυγή τραυματισμού των μαλακών ιστών. Οσον αφορά τις εκπλύσεις με στοματικά αντισηπτικά διαλύματα, αυτές πρέπει να (ΠΡΩΤΟΚΟΛΟ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΟΥ)

      Η αντιμετώπιση των περιστατικών με οστεονέκρωση γνάθων ποικίλλει ανάλογα με το στάδιο της οστεονέκρωσης, έχει θεσπιστεί ένα πρωτόκολλο αντιμετώπισης της περιοχής του νεκρωμένου οστού.

      Στο στάδιο 1, το οστό είναι εκτεθειμένο στο στοματικό περιβάλλον χωρίς ένδειξη λοίμωξης. Στην περίπτωση αυτή συστήνεται συντηρητική αγωγή με αντιμικροβιακά διαλύματα χλωρεξιδίνης 0,12% καθημερινά και ενημέρωση του ασθενούς και επαναξιολόγηση των ενδείξεων συνέχισης της χορήγησης διφωσφονικών 3 μήνες25,26.

      Στο στάδιο 2, έχει εγκατασταθεί λοίμωξη βλεννογόνου και μαλακών μορίων, πόνος. Στην περίπτωση αυτή εκτός από εκπλύσεις με στοματικά αντισηπτικά διαλύματα, συστήνεται συνεχής ή διαλείπουσα συστηματική αντιβίωση (αμοξικλλίνη, αν υπάρχει αλλεργία στην πενικιλίνη, ερυθρομυκίνη, αζιθρομυκίνη, δοξυσυκλίνη, σε ανθεκτικές περιπτώσεις ή έντονη συμπτωματολογία επιπλέον, μετρονιδαζόλη, εάν απαιτείται αντιμυκητιασική αγωγή φλουκαναζόλη, εάν απαιτείται αντιερπητική αγωγή, ακυκλοβίρη)25,26. Η συντηρητική αντιμετώπιση οδηγεί σε σύγκλειση με βλεννογόνο στα μισά περίπου περιστατικά οστεονέκτωσης29. Η μετάβαση από το ένα αρχικό ασυμπτωματικό στάδιο σε άλλο μεγαλύτερης βαρύτητας και αντίστροφα είναι πιθανό να συμβεί20.

      Στο στάδιο 3, η νέκρωση του οστού επεκτείνεται οστού μέχρι το κάτω χείλος της κάτω γνάθου. Το οστό είναι ευάλωτο σε παθολογικά κατάγματα ενώ πιθανή είναι και η εμφάνιση εξωστοματικών συριγγίων. Χρησιμοποιούνται αντιμικροβιακά διαλύματα χλωρεξιδίνης 0,12% καθημερινά, χορηγείται αντιβίωση για 14 ημέρες ή μέχρι να αντιμετωπιστεί η φλεγμονή και ο πόνος. Πιθανόν να ακολουθήσουν χειρουργικές επεμβάσεις όπως είναι η οστεοπλαστική, ο χειρουργικός καθαρισμός των νεκρωμάτων, η τμηματική εκτομή της γνάθου και η προσθετική αποκατάσταση του ελλείμματος σε περίπτωση παθολογικών καταγμάτων της γνάθου) 25,26.

      Ανεξαρτήτως του σταδίου της οστεονέκρωσης, θα πρέπει να αφαιρούνται τα ευκίνητα οστικά υπολείμματα και εξάγονται τα δόντια που βρίσκονται στις θέσεις οστεονεκρωμένου οστού20. Η περιοχή της νέκρωσης καλύπτεται με νάρθηκα26.

      Η διακοπή των ενδοφλέβιων δισφωσφονικών για ένα βραχύ διάστημα δεν έχει κάποιο ορατό όφελος. Η διακοπή για μεγαλύτερο διάστημα πιθανόν να έχει ευεργετική σημασία στα σημεία που εντοπίζεται η οστεονέκρωση αλλά είναι επιζήμο για την οστική μάζα25. Σε κάθε περίπτωση η διακοπή της φαρμακευτικής αγωγής θα πρέπει να αποφασίζεται από το θεράποντα ιατρό. Από την άλλη πλευρά, η διακοπή των δια του στόματος διφωσφονικών ή η αντικατάσταση του φαρμάκου επιφέρει σταδιακή βελτίωση της κλινικής εικόνας25,26 .

       H πρόβλεψη επιτυχημένης αντιμετώπισης φαίνεται ότι συνδέεται με τη διάρκεια λήψης των διφωσφονικών, την έκταση και το στάδιο της νόσου.

Επίλογος

      Τα διφωσφονικά είναι ισχυρά αντιοστεοκλαστικά φάρμακα και μειώνουν την οστική ανακατασκευή. Χρησιμοποιούνται στην αντιμετώπιση νόσων, όπως η οστεοπόρωση, η νόσος Paget, η ατελής οστεογένεση, οι οστικές μεταστάσεις διαφόρων νεοπλασμάτων και το πολλαπλό μυέλωμα.

      Υπάρχουν, ωστόσο, αναφορές ότι τα δισφωσφονικά μπορούν να προκαλέσουν οστεονέκρωση των γνάθων, κυρίως μετά από μια εργώδη οδοντιατρική πράξη. Με τον όρο οστεονέκρωση των γνάθων χαρακτηρίζεται η νέκρωση τμήματος του οστού της άνω ή κάτω γνάθου, το οποίο παραμένει απογυμνωμένο και παραμένει αποκαλυμμένο ενδοστοματικά για περισσότερο από 8 εβδομάδες. 

      Η διακοπή των διφωσφονικών δε φαίνεται να αναστρέφει ή να βελτιώνει την κατάσταση, δεδομένου ότι η οστεονέκρωση μπορεί να συμβεί παρά τη διακοπή. Οπότε θα πρέπει να τονιστεί πως η έγκαιρη διάγνωση μπορεί να περιορίσει τις καταστρεπτικές αλλοιώσεις των οστών της γνάθου. Η πλήρης προστασία από την πιθανότητα εμφάνισης οστεονέκρωσης των γνάθων είναι προς το παρόν αδύνατη.

      Η καλύτερη μέχρι στιγμής θεραπεία ασθενών με οστεοπόρωση, είτε λαμβάνουν διφωσφονικά είτε πρόκειται να λάβουν, είναι η οδοντιατρική προσέγγισή τους σε τακτά χρονικά διαστήματα, με σκοπό να μειωθεί ή να μηδενιστεί η πιθανότητα εμφάνισης οστεονέκρωσης, και οι μη χειρουργικοί, αλλά συντηρητικοί οδοντιατρικοί χειρισμοί κατά τη διάρκεια θεραπείας με διφωσφονικά.

Βιβλιογραφία

American Dental Association Council on Scientific Affairs. (2006) Dental management of patients receiving oral bisphosphonate therapy: Expert panel recommendations. Journal of the American Dental Association 137, 1144-1150.

Κάρτσου Β. Μ., Seamanduras A., Koo S.  και Ζάβρας Α. Ι.  Επιπτώσεις της χρήσης διφωσφονικών στην οδοντιατρική Περιοδοντολογικά Ανάλεκτα Τόμος 20 (2009) Ιατρική Περιοδοντολογία

American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons. Position Paper on Bisphosphonate-Related Osteonecrosis of the JawsJ Oral Maxillofac Surg 65:369-376, 2007

Mehanna P& Goddard_R. Bisphosphonate associated osteonecrosis: an unusual case. Australian Dental Association 2010; 55: 311–313

Χριστόπουλος Π, Παπαδημόπουλος Δ, Μελακόπουλος Ι. Οστεονέκρωση των γνάθων μετά από ταυτόχρονη χορήγηση κορτικοστεροειδών και διφωσφονικών από το στόμα: Αναφορά περίπτωσης. Ελληνική  Ρευματολογία.2008,19(4):335-339

Marx Re, Sawatari Y, Fortin M, Broumand V. Bisphosphonate-induced exposed bone (osteonecrosis/ osteopetrosis) of the jaws: risk factors, recognition, prevention, and treatment. J Oral Maxillofac Surg 2005; 63:1567-4.

Licata, A. A. (2005) Discovery, clinical development, and therapeutic uses of bisphosphonates. The Annals of Pharmacotherapy 39, 668-677.

Κονδυλης Θ, Kατσιμιγα Α, Πανης Β. Διφωσφονικα και Περιοδοντικη Θεραπεια. Στοματολογια 2011,68(1): 20s34

Σολδατος Ν, Μελακοπουλος Ι, Σιλβεστρος Σ, Κοντακιωτης Γ, Κατσικερης Ν. Διφωσφονικά και εμφυτεύματα. Ανασκόπηση της βιβλιογραφίας, οδηγίες και παρουσίαση κλινικών περιπτώσεων. ΣTOMA 2010; 38 : 139 – 147

Λάσκαρης Γ, Γκάγκαρη Ε.  Οστεονέκρωση γνάθων aπό λήψη διφωσφονικών: Νέα δεδομένα και αντιμετώπιση. Ελληνική Ρευματολογία 2008, 19(1): 74-80

Williamson R. A.  Surgical management of bisphosphonate induced osteonecrosis of the jaws. Int. J. Oral Maxillofac. Surg. 2010; 39: 251–255

Woo SB, Hellstein JW, Kalmar JR: Narrative review: bisphosphonates and osteonecrosis of the jaws. Ann Intern Med 2006; 144: 753-61.

Rodan, G. A. & Fleisch, H. A. (1996) Bisphosphonates: mechanisms of action. The Journal of Clinical Investigation 97, 2692-2696

Migliorati CA, Casiglia J, Epstein J, Jacobsen PL, Siegel MA,Woo SB. Managing the care of patients with bisphosphonate-associated osteonecrosis: an American Academy of Oral Medicine position paper. J Am Dent Assoc 2005; 136: 1658-68.

Wood J, Bonjean K, Ruetz S, et al. Novel antiangiogenic effects of the bisphosphonate compound zoledronic acid. J Pharmacol Exp Ther 2002;302:1055

Woodward JK, Coleman RE, Holen I. Preclinical evidence for the effect of bisphosphonates and cytotoxic drugs on tumor cell invasion. Anti-Cancer Drugs 2005;16(1):11-9

Kyrgidis A, Toulis Ka. Denosumab S related osteonecrosis of the jaws (letter). Osteoporos Int 2011,22: 3699370

Tenenbaum Hc, Shelemay A, Girard B, Zohar R, Fritz Pc. Bisphosphonates and periodontics: potential applications for regulation of bone mass in the periodontium and other therapeutic/diadnostic uses. J Periodontol 2002,73: 8139822

Νικητάκης Ν, Καμπέρος Γ, Σκλαβούνου-Ανδρικοπούλου Α.Οστεονέκρωση των γνάθων προκαλούμενη από διφωσφονικά. Πρόληψη και αντιμετώπιση. Αρχεία Ελληνικής Ιατρικής 2009, 26(5):583-592

Μελακοπουλος Ι, Πατρικιου Α. Οστεονέκρωση της κάτω γνάθου από χρήση διφωσφονικών. Περιγραφή περίπτωσης. Στοματολογία 2005; 62:31-34.

Ανδρεσάκης Δ.Δ., Αντωνιάδου Α. , Αλέπη Χ., Χαλιορή Ι, Λαδιώτης, Λ. Οστεονέκρωση της κάτω γνάθου μετά από χορηγηση διφωσφονικών σε ασθενή με ασθενή με πολλαπλό μυέλωμα. Κλινοεργαστηριακές συζητήσεις

Ruggierο S, Mehrotra B, Rosenberg T, Engroff S. Osteonecrosis of the jaws associated with θεςthe use of bisphosphonates: a review of 63 cases. J Oral Maxillofac Surg 2004; 62:527-534

Marx R, Cillo J, Ulloa J. Oral bisphosphonates induced osteonecrosis: risk factors, prediction of risk using serum CTX testing, prevention and treatment. J Oral Maxillofac Surg 2007,65: 2397-2410

Ferlito S, Puzzo S, Liardo C. Preventive Protocol for Tooth Extractions in Patients Treated With Zoledronate: A Case Series. American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons. J Oral Maxillofac Surg 69:e1-e4, 2011

American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons Position Paper on Bisphosphonate-Related Osteonecrosis of the Jaw—2009 Update  Approved by the Board of Trustees January 2009

Hellstein J.W , Adler R.A, Edwards B, Jacobsen P L, Kalmar J.R., Koka S, Migliorati C.A and Ristic H. Managing the care of patients receiving antiresorptive therapy for prevention and summary of recommendations from the treatment of osteoporosis : Executive Scientific Affairs American Dental Association Council on JADA 2011;142(11):1243-1251

Bedogni Α., Bettini G, Totola D, Saia G., Nocini, F P. Oral Bisphosphonate–Associated Osteonecrosis of the Jaw After Implant Surgery: A Case Report and Literature Review

Buggiero SL, Fantasia J, Carlson. Bisphosphonate related osteonecrosis of the jaw background and guidelines for diagnosis, staging and management. Oral Surg Oral MedOral Pathol Oral Radiol Endod 2006;102:433-41.

Van den Wyngaert T, Claeys T, Huizing M. T., Vermorken J. B & Fossion E. Initial experience with conservative treatment in cancer patients with osteonecrosis of the jaw (ONJ) and predictors of outcome. Annals of Oncology 20: 331–336, 2009

Ξανθινάκη Α, Νικολάτου-Γαλίτη Ο. Οστεονέκρωση των γνάθων σε ασθενείς που λαμβάνουν διφωσφονικά. Επιστημονική Επιτροπή ΟΣΑ 2006; 70: 23-33

Πολυμέρης ΑΔ, Πολυμέρη ΑΑ, Παπαπέτρου ΠΔ.. Διφωσφονικά και οστεονέκρωση των γνάθων. Αρχεία Ελληνικής Ιατρικής 2006, 23(1): 97-98

Single Post Navigation

Σχολιάστε

Εισάγετε τα παρακάτω στοιχεία ή επιλέξτε ένα εικονίδιο για να συνδεθείτε:

Λογότυπο WordPress.com

Σχολιάζετε χρησιμοποιώντας τον λογαριασμό WordPress.com. Αποσύνδεση / Αλλαγή )

Φωτογραφία Twitter

Σχολιάζετε χρησιμοποιώντας τον λογαριασμό Twitter. Αποσύνδεση / Αλλαγή )

Φωτογραφία Facebook

Σχολιάζετε χρησιμοποιώντας τον λογαριασμό Facebook. Αποσύνδεση / Αλλαγή )

Φωτογραφία Google+

Σχολιάζετε χρησιμοποιώντας τον λογαριασμό Google+. Αποσύνδεση / Αλλαγή )

Σύνδεση με %s

Αρέσει σε %d bloggers: